氫氣的醫(yī)學(xué)用途

一、氫氣治療疾病的概況

2007年，Ohsawa的關(guān)于氫氣選擇性抗氧化和對大鼠腦缺血治療作用的報道是該領(lǐng)域具有開創(chuàng)意義的工作。雖然早在1975年和2001年就有關(guān)于氫氣抗氧化的報道，但2001年是研究呼吸800 kpa氫氣14天的效應(yīng)，而2007年報道是呼吸2kpa氫氣不足1小時的效應(yīng)，兩者分壓相差400倍，呼吸時間相差600倍，所以這絕對是完全不同性質(zhì)的工作。該研究將大鼠中動脈臨時阻斷90分鐘(將一根縫合線插到大腦中動脈起始段)，然后再灌流，這是經(jīng)典的腦中風(fēng)動物模型，類似腦缺血后再恢復(fù)血流的情況。在恢復(fù)血液供應(yīng)前5分鐘開始給動物呼吸含氫氣1、2、4%的混合氣體35分鐘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)動物腦組織壞死體積非常顯著地減少。日本學(xué)者將這種作用歸因于氫氣可以選擇性中和羥基自由基(羥基自由基是生物體毒性最強(qiáng)的自由基)，盡管氫氣也可以中和亞硝酸陰離子，但作用比較弱。該文章發(fā)表后，迅速引起國際上的廣泛關(guān)注，大批臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)者迅速跟進(jìn)，至2014年已經(jīng)有63個疾病類型被證明可以被氫氣有效治療。每年氫氣生物學(xué)文章數(shù)量，如2007年3篇、2008年15篇、2009年26篇、2010年50篇、2011年63篇、2012年95篇，呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。氫氣的分子效應(yīng)可在多種組織和疾病存在，例如大腦、脊髓、眼、耳、肺、心、肝、腎、胰腺、小腸、血管、肌肉、軟骨、代謝系統(tǒng)、圍產(chǎn)期疾病和炎癥等。在上述這些器官、組織和疾病狀態(tài)中，氫氣對器官缺血再灌注損傷和炎癥相關(guān)疾病的治療效果最顯著，有4篇文章涉及到惡性腫瘤。[2]

二、氫氣治療疾病的病理生理學(xué)機(jī)制

關(guān)于氫氣治療疾病病理生理學(xué)機(jī)制主流觀點(diǎn)仍是氫氣的選擇性抗氧化，在選擇性抗氧化基礎(chǔ)上，人們相繼證明氫氣對各類疾病過程中的氧化損傷，炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血管異常增生等具有治療作用�；钚匝踉诟黝愋哪X血管疾病如中風(fēng)和心肌梗死、代謝性疾病如糖尿病動脈硬化等人類重要急性和慢性疾病的病理生理進(jìn)程中扮演了重要角色，它是分子氧在還原過程中的中間產(chǎn)物，包括以氧自由基形式存在和非氧自由基形式存在的兩大類物質(zhì)，其中氧自由基又包括羥自由基、超氧陰離子、一氧化氮、亞硝酸陰離子等物質(zhì)。生理情況下，活性氧在體內(nèi)不斷產(chǎn)生，也不斷被清除，處于動態(tài)平衡。但在缺血、炎癥等病理狀態(tài)下，機(jī)體將產(chǎn)生大量的活性氧。其中，羥自由基和過氧亞硝基陰離子毒性較強(qiáng)，是細(xì)胞氧化損傷的主要介質(zhì)。而一氧化氮、超氧陰離子和過氧化氫等物質(zhì)毒性較弱，具有重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。既往在抗氧化損傷的治療中，還原性過強(qiáng)的藥物可能導(dǎo)致機(jī)體氧化- 還原狀態(tài)出現(xiàn)新的失衡。2007 年Ohsawa等人研究證實(shí)，氫氣能夠選擇性清除毒性較強(qiáng)的羥自由基和亞硝酸陰離子，而對其它具有重要生物學(xué)功能、毒性較低的活性氧影響不大，此即氫氣的選擇性抗氧化作用。該作用為抗氧化治療提供了新的思路。早在2001 年，Gharib等人報道吸入8 個大氣壓的氫氣對肝臟血吸蟲感染引起的炎癥反應(yīng)具有治療作用，他們認(rèn)為氫氣與羥自由基直接反應(yīng)是氫氣抗炎作用的基礎(chǔ)。2009 年Kajiya等人報道氫氣能明顯抑制葡聚糖硫酸鈉誘發(fā)的結(jié)腸炎癥反應(yīng)，減少受損結(jié)腸的炎癥因子水平，減輕炎癥的病理損傷，改善預(yù)后。氫氣的抗炎作用與其抑制活性氧產(chǎn)生、中和羥自由基、抑制促炎因子釋放有關(guān)。另外，巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，氫氣對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)為其抗炎作用奠定了基礎(chǔ)。孫學(xué)軍等2008 年的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣能減少大鼠缺血缺氧模型的組織損傷，呼吸低濃度的氫氣可時間依賴性地減少凋亡酶Caspase-3和Caspase-12 的活性，減少凋亡陽性細(xì)胞數(shù)量，研究提示氫氣的作用與減少Caspase 依賴性凋亡有關(guān)。Kubota等報道使用含氫氣的水滴眼具有抗角膜血管增生的作用。[2]

三、氫氣對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療作用

氫氣生物學(xué)效應(yīng)發(fā)現(xiàn)以來，氫氣對以腦血管疾病為代表和以老年性癡呆為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾功能紊亂都具有明顯的保護(hù)作用。[2]

氫氣對腦血管病的治療作用

Ohsawa等2007年報道的呼吸氫氣對大鼠左大腦中動脈阻斷模型的治療作用后。孫學(xué)軍等很快證明呼吸氫氣對新生兒窒息引起的缺血缺氧性腦損傷具有理想的治療作用，發(fā)現(xiàn)氫氣對缺血缺氧性腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡酶活性有抑制作用，凋亡酶活性下降導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡減少，使神經(jīng)細(xì)胞壞死減少。從而減輕了腦損傷，保護(hù)了成年后的腦功能。氫氣對心臟停跳引起的腦損傷具有保護(hù)作用，這進(jìn)一步肯定了氫氣對缺血缺氧性腦損傷的保護(hù)作用。衣達(dá)拉奉是唯一被批準(zhǔn)用于中風(fēng)治療的抗氧化藥物，和單純使用衣達(dá)拉奉相比，氫氣聯(lián)合使用衣達(dá)拉奉上述核磁共振檢測指標(biāo)均獲得更好的改善。美國Loma Linda神經(jīng)外科研究所和南京醫(yī)科大學(xué)、浙江大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科等三家實(shí)驗(yàn)室先后報道氫氣呼吸和注射氫氣生理鹽水對腦出血和珠網(wǎng)膜下腔出血引起的早期腦損傷、神經(jīng)細(xì)胞壞死、腦水腫和血管痙攣等具有理想的保護(hù)作用。[2]

氫氣對神經(jīng)退行性疾病的治療作用

巴金森病是腦干神經(jīng)核黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元死亡引起的疾病，經(jīng)常是許多其他神經(jīng)退行性疾病如老年性癡呆的繼發(fā)表現(xiàn)。孫學(xué)軍等在模型制備前1周開始給動物隨意飲用氫氣飽和水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該治療可完全消除單側(cè)巴金森病癥狀的發(fā)生。非治療組動物注射側(cè)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量比對照側(cè)減少到40.2%，而治療組僅減少到83%。即使在模型制備后3天開始給氫氣水治療，單側(cè)巴金森病癥狀仍可以被抑制，但治療效果低于預(yù)先治療,神經(jīng)元數(shù)量比對照側(cè)減少到76.3%。預(yù)先治療組動物在模型制備后48小時，紋狀體內(nèi)代表多巴胺神經(jīng)元末梢的酪氨酸羥化酶活性在模型對照組和治療組均顯著下降。Fujita等用MPTP誘導(dǎo)的小鼠巴金森病模型證明氫氣具有類似效應(yīng)。研究結(jié)果表明，和其他如銀杏葉比較，氫氣具有更理想的治療效果。[2]

四、氫氣對肝臟病的治療作用

氫氣在肝臟領(lǐng)域的應(yīng)用研究十分突出，是早在2001年，法國潛水醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就有學(xué)者希望證明氫氣的抗氧化作用，在馬賽法國著名飽和潛水設(shè)備公司COMEX SA的設(shè)備、技術(shù)和人員幫助下，他們開展了這一研究。讓感染了肝日本曼氏血吸蟲病的小鼠連續(xù)14天呼吸氫氧混合氣(氫氣濃度為87.5%,分壓為0.7 Mpa),觀察對小鼠肝臟功能、肝組織氧化損傷、纖維化和血液炎癥反應(yīng)等方面的影響，研究結(jié)果證明，連續(xù)呼吸高壓氫氣對肝臟血吸蟲病動物的肝組織損傷、炎癥反應(yīng)和后期的肝纖維化均有非常顯著的保護(hù)作用。Fukuda 等在2007 年制作了大鼠肝臟缺血再灌注的模型，通過對組織標(biāo)本的HE 染色加MDA 加肝功能酶學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)氫氣療法對肝臟的缺血損傷有非常明顯的治療效果。2009 年時，哈佛大學(xué)口腔醫(yī)院的學(xué)者Kajiya 等在實(shí)驗(yàn)中讓大老鼠喝下能產(chǎn)生氫氣的細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)對伴刀豆球蛋白誘導(dǎo)的肝炎具有預(yù)防作用，如果用抗生素殺滅這些細(xì)菌，則抗肝炎的作用消失，這顯示了氫氣對肝炎的預(yù)防與治療作用。他們還證明，飲用氫氣飽和水對伴刀豆球蛋白誘導(dǎo)的肝炎具有類似的治療效果。同年，Tsai 等發(fā)現(xiàn)飲用富氫電解水可以保護(hù)小鼠四氯化碳誘導(dǎo)的肝臟損傷。中國學(xué)者孫漢勇等采用GalN/LPS，CCl4 和DEN 3 種肝損傷動物模型，通過檢測氫氣、活性氧水平，評價氧化損傷、細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)程度，發(fā)現(xiàn)腹腔注射氫氣生理鹽水對急性肝臟損傷、肝纖維化和肝臟細(xì)胞增生均具有顯著的抑制作用，同時細(xì)胞碉亡相關(guān)分子如JNK和caspase-3 活性下降，研究結(jié)果證明氫氣不僅能治療急性肝臟損傷，而且能治療肝硬化。劉渠等研究認(rèn)為，腹腔注射氫氣生理鹽水通過提高肝臟抗氧化能力，抑制肝臟炎性反應(yīng)能治療膽管阻塞后黃疸和肝損傷，這對臨床上的指導(dǎo)意義很大。對非酒精性脂肪肝的研究證明，長時間飲用氫氣水可以對抗高脂飲食引起的脂肪肝，不僅對肝臟功能、肝形態(tài)學(xué)如纖維化，而且對脂肪肝相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信號通路均有明顯的阻斷效應(yīng)，該效果可以和傳統(tǒng)的治療脂肪肝的藥物吡格列酮(促進(jìn)胰島素受體敏感性，降血脂)治療效果相嫣美。長期飲用氫氣水不僅可以對抗脂肪肝，而且可以顯著減少這種脂肪肝晚期轉(zhuǎn)化成肝癌的比例，也就是說可以減少脂肪肝發(fā)生肝癌的可能性。氫氣可以通過促進(jìn)一種重要的信號分子FGF 21發(fā)揮減肥和治療脂肪肝的效果。氫氣在肝臟疾病的臨床研究十分缺乏，2012年韓國學(xué)者Kang 等對49例接受放射治療的惡性肝癌病人，采用隨機(jī)安慰劑對照方法，給病人在放射治療期間飲用一定量的金屬鎂制備的氫氣水，通過對生活質(zhì)量進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)該氫氣水可顯著提高肝癌病人放射治療后的生活量，同時可以降低血液中氧化應(yīng)激指標(biāo)。氫氣作為一種選擇性抗氧化物質(zhì)，氫對肝臟缺血、藥物性肝炎、膽管阻塞引起的肝硬化、脂肪肝等多種類型的肝臟疾病具有有效和明顯的治療作用。[2]

五、氫氣的臨床研究進(jìn)展

到2013年四月為至，先后有7個疾病臨床研究報道，分別是二型糖尿病、代謝綜合癥、血液透析、炎癥/線粒體肌肉病、腦干缺血和放射治療副作用和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。從世界衛(wèi)生組織注冊的信息中可以發(fā)現(xiàn)，也有一些沒有發(fā)表論文的臨床研究。這些研究報告顯示氫氣在人體脂代謝和糖代謝中的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

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